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在脑缺血或中风后

更新时间:2019-08-01 10:58点击:

  内源性神经桥接理论在全横断脊髓损伤的啮齿动物及犬模型中,很多治疗方案都可以显著改善动物模型运动功能。由于全横断后运动轴突(如CST轴突)再生机制至今仍未明确,有些学者提出在重新连接截断的脊髓束并恢复运动功能中起重要作用的并非运动轴突再生,而是外源或内源神经元分化形成桥接,连接损伤的两个断端。移植或内源的神经干细胞可以定向分化成多种神经元,在损伤部位形成神经桥接,促使新的突触连接,形成环路,改善脊髓损伤后动物的运动功能。基于这种理论,外源神经干细胞/神经前体细胞近年来被广泛应用于脊髓损伤的治疗。在动物实验中,外源神经干细胞/神经前体细胞移植后可分化为神经细胞,补充损伤部位缺失的神经元及营养因子,重新形成神经桥接,促进运动功能的恢复。

  运动神经轴突再生理论研究表明,损伤区的抑制微环境阻碍了轴突再次生长,在无有效干预下,切断的轴突不太可能自发延伸甚至穿过损伤区,更不可能与它原定的或新的靶向神经元形成连接。因此,一些研究人员尝试通过改善完全性横断后的微环境来促进运动功能的恢复,如通过外周神经搭桥、细胞移植、生物工程方法构建基质或支架等。

  在完全性脊髓损伤动物治疗研究中,在损伤部位常能检测到再生的运动性轴突,主要包括组成皮质脊髓束(CST)、缝核脊髓束、网状脊髓束和红核脊髓束的轴突。这些调节运动功能的下行神经纤维束对改善动物的运动功能非常重要。其中,CST由于在自主性运动功能恢复中的关键作用备受关注。许多研究者认为,在严重脊髓损伤后,CST的再生可能是恢复前肢和后肢运动功能的方法。

  虽然脊髓损伤不会显著影响患者寿命,但可能导致患者生理和心理问题,高昂的治疗费用也会给患者家庭及社会带来沉重负担。目前,脊髓损伤的临床治疗仍集中在稳定病变组织结构,防止对邻近脊髓组织的进一步损害,以及通过康复提高患者生活自理能力,尚缺少有效促进神经再生和功能恢复的治疗方案,而完全性脊髓损伤的修复被认为是临床研究中最具挑战性的问题之一。

  除了西妥昔单抗及其功能单元外,我们近期研究还证实载有抗癌药物紫杉醇的神经再生胶原支架能够有效促进犬长距离脊髓全横断损伤后的轴突再生、神经元再生、电生理和运动功能恢复。此外,将人MSCs及外源神经干细胞复合胶原神经再生支架进行移植,同样可以促进大鼠及犬的神经纤维再生、轴突髓鞘化以及突触形成,经过治疗的比格犬可以用瘫痪的后肢站立甚至行走。

  即使在损伤部位有足够的神经再生、轴突髓鞘化,形成充足的神经桥接,有时运动功能的恢复也不如预期。如Lu等的研究发现,在大鼠T3全横断脊髓损伤的亚急性期,通过移植过表达BDNF大鼠MSCs后可以观察到损伤部位神经桥接及突触的形成,但运动功能反而变得更差。事实上,一些关于促进轴突再生的研究也表明,CST再生也直接导致了运动功能恶化。这种神经桥接的形成与运动功能恶化之间矛盾的原因可能是由于再生的轴突未能与下游靶向神经元形成正确的突触连接造成的。因此,如何在重建神经桥接中促进新生轴突与下游靶向神经元间形成正确而有效的连接,是今后设计全横断脊髓损伤治疗方案时必须要考虑的重要问题。

  近年,动物实验研究已为创伤性脊髓损伤的治疗提供了一些新的概念和可行方案,并显示出临床转化潜力。我们团队在近20年的脊髓损伤再生修复研究中,成功建立了哺乳动物脊髓大段缺损完全损伤模型,包括啮齿类、犬及非人灵长类模型,在临床研究中也取得了突破性进展。现对神经再生胶原支架移植治疗完全性脊髓损伤动物实验研究的成果,以及通过引导内源性神经元形成桥接改善运动功能的相关研究进展进行总结,并探讨完全性脊髓损伤动物中运动功能改善的机制,旨在为下一步完全性脊髓损伤的相关研究提供参考。

  为了进一步实现结合在胶原支架上的西妥昔单抗长时间缓释,我们构建了特异性结合EGFR抗体的神经再生胶原支架。我们选取了EGFR抗体西妥昔单抗蛋白上的功能

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